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7月25日，CDE发布了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》）并公开征求意见。
下面请随赛科成一起，解读这份文件的重点内容吧！
《指导原则》是在什么背景下发布的？它目的是什么？
近年来，随着细胞和基因治疗（以下简称CGT）相关科学理论、技术手段、临床医疗实践的不断进展，以及监管政策的逐渐完善，CGT产品的临床研发获得蓬勃快速发展。目前，在全球范围内已有多款、多种类型的CGT产品获批上市，国内也有治疗恶性血液肿瘤的CAR-T产品上市，多款治疗不同适应症的CGT产品进入上市申报阶段或关键/确证性临床研究阶段，还有更多的各种类型的CGT产品正处于临床试验阶段或计划申请注册临床试验阶段。
CGT产品不同于传统小分子或生物大分子药物，产品的设计和制备工艺可能涉及细胞的采集、体外培养扩增、分离纯化、活化，或载体选择、基因修饰、基因编辑等复杂操作，且常随着相关研究理论和技术的发展而进行迭代和更新。CGT产品自身的个性化和特殊性决定了其作用机制、在体内的代谢情况、治疗效果及其不良反应具有其各自不同的特点。CGT产品设计和制备的复杂性，以及新技术的应用，一定程度上拓宽了治疗新思路，提供了新的治疗策略，但也可能增加潜在的安全性风险等。
我国尚无针对CGT产品沟通交流临床相关指导原则出台，将来《指导原则》的出台来，可以增进申请人对此类产品临床研发要素的理解，便于申请人准备临床相关沟通交流申请时的资料，最终目的是为了提高沟通交流效率。
沟通和交流时，会关注哪些重点项目呢？
沟通交流的重点项目主要有立题依据、临床研发计划和临床试验方案、风险管理计划、已完成临床试验的总结等方面。
对于干细胞类产品，沟通交流时会有哪些特殊的考量呢？
人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品大部分不涉及到危重疾病，在临床试验申请前沟通交流时，申请人需详细介绍干细胞产品的来源、制备等信息，并分析产品的伦理风险，是否支持开展人体临床试验。如果存在基因修饰，需额外考虑到可能会增加致瘤性、扩增或外源基因表达不可控等安全性风险。
对于CAR-T等免疫细胞治疗产品，沟通交流时会有哪些特殊的考量呢？
对于免疫细胞治疗产品，其在体外制备时所接受的操作复杂性以及其在体内的存活和作用机制可能增加临床应用的安全性风险。选择的研究人群/适应症人群一般是可接受较高治疗风险的人群。但由于考虑到起始细胞质量、制备时间等待等因素，还需在临床试验设计时充分考虑产品对研究人群的获益-风险评估。如果还引入了基因片段，则可能带来致瘤性、外源基因表达不可控等安全性风险，需要对安全性进行的充分评估，还需讨论临床试验中安全性和有效性评估指标及其随访时间设置的科学性、合理性。
免疫细胞治疗产品可能涉及较多的个体化制备环节，在沟通此类产品的临床试验设计时，还需特别关注对研究人群筛选、合并用药、桥接治疗、制备失败补救方案（含其他补救治疗、再次制备、受试者替换原则等）、制备及使用过程的一致性等问题。
除了常规的免疫细胞疗法，还有新生抗原等经过生物信息学分析后再插入特定外源基因的疗法，在沟通时会有什么特殊考量之处呢？
对于这一类个体性比较强的细胞疗法，需充分介绍数据筛选的方法学及其依据。
对于异体细胞治疗，在沟通时会有什么特殊考量之处呢？
像异体CAR-T等进入或申请临床试验时，还需关注合并用药（联合给药）、基因编辑技术（例如CRISPR/Cas）在体内编辑的安全性和效率问题等。
对于基因治疗产品，在沟通时会有什么特殊考量之处呢？
基因治疗产品的风险主要源自基因载体及其承载的基因，故沟通交流时，需在对产品所选择载体的合理性和安全性进行充分研究和探索的基础上，并对产品基因修饰机制、导入的基因做出充分阐述，以评估产品的总体安全性风险。
沟通交流时，申请人需将产品适应症人群的临床需求和基因治疗的预期优势有机结合，提出合适的安全性和有效性评估指标和随访计划；对于需要器械辅助给药的，需说明器械作用原理和具体使用方法；对于需外科手术给药的，需阐明给药方式的合理性并提供具体操作步骤。
基因治疗产品通常被期望可达到长期疗效的目的，但同时可能增加了不可预测的风险如迟发性不良反应等。因此，申请人在开展基因治疗产品临床试验时，需关注对迟发性不良反应等风险的评估和风险最小化措施。
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目前，我国的CGT研发水平已与美国、欧洲等地区处于同一水平线，CDE不断颁布新的法规及指导原则，对细胞治疗工艺的规范化也提出了越来越高的要求。这要求我们的CGT企业，要向全封闭、一次性、自动化、生产流程可追溯性的发展。
面临不断变化的国际形势，进口设备及试剂耗材存在到货周期长、价格不断攀升的情况，对国内的细胞治疗行业发展产生了阻力。因此越来越多的细胞治疗客户在寻找国产化的替代方案，避免在关键生产工艺上被卡脖子。
赛科成始终依托以细胞/细菌培养技术为核心，专注于细胞生物反应器及一次性产品的设计、研发和生产，推出各类符合GMP规范的自动化生物反应器，满足CGT全流程中质粒、病毒与细胞大规模生产的需求。
大肠杆菌高密度培养&质粒生产|SKC700微生物发酵罐
图1：赛科成SKC700微生物发酵罐（加热式底座）
● 配备罐压控制
● 兼容多种罐体，实现一机多用
● 采用底板加热和冷却循环水降温的温度控制系统，可实现快速降温及低温诱导
● 断电后自恢复，确保生产安全
● 支持远程SCADA软件，控制功能强大
● 可以通过网页浏览器或专用APP 远程查看反应器实时数据和曲线
● 支持手机短信报警，可多次短信提醒，确保报警通知到人
自动化碱裂解操作系统制备质粒DNA|SKC400混匀器
图2：赛科成SKC400混匀器（用于质粒制备）
● 温和的波浪式摇动混合，避免搅拌桨对反应物的剪切力伤害
● 混匀速度快，混匀效果好
● 摇摆角度、速度、时间等反应关键参数可设置
● 止液杆配合一次性耗材，实现溶液II，溶液III的依次手动或自动加入
● 通过管路系统实现封闭式操作，避免外源污染及交叉污染
● 稳健的自动化工艺，避免人工操作的误差，带来良好的再现性
病毒载体制备|SKC600摆床生物反应器
图3：赛科成SKC600摆床生物反应器
● 配合一次性细胞培养袋进行封闭系统式的培养，将细胞污染的风险降至最低
● 专利片状载体袋，可以实现病毒的贴壁培养工艺
● 不同规格细胞袋，同时支持悬浮培养工艺
● 通过控制平台对摆动速度、摆动角度、混合气体进气量、温度、pH、DO、O2浓度、CO2浓度等参数进行控制，提供可控的培养环境，并可实现自动化控制
● 可更换托盘（10L/20L/50L），便于工艺放大
● 分级权限管理，生成符合监管要求的生产批记录
工业级病毒载体制备|SKC900一次性搅拌式生物反应器
● 不锈钢管体支架+一次性生物培养袋+传感器
● 良好的混合搅拌效果
● 无需清洁验证、无需灭菌，节省人工和时间成本
● 体积范围50L-2000L，简化工艺放大，操作灵活方便
● 可从传统不锈钢反应器之间轻松转换，将工艺转移的风险降到最低
● 高密度持续性悬浮培养、微载体及片状载体贴壁培养工艺的理想解决方案
免疫细胞悬浮&灌流培养|SKC600摆床生物反应器
图：赛科成SKC600摆床生物反应器
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