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细胞治疗是对肿瘤患者或健康供者来源的免疫细胞于体外进行基因改造，赋予其肿瘤靶向性识别和杀伤能力，经体外扩增后将其回输患者体内，对肿瘤发起精准、高效的攻击，并可激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答。细胞治疗药物被称为“活”的药物。2022年Nature的文章揭示CAR-T细胞可在人体内持续存在至少10年，并实现白血病持续缓解【1】。
要生产CAR-T细胞治疗产品，必需先从人体内分离出T细胞，在体外对其进行修饰和扩增【2】，然后将其回输患者体内，以达到治疗疾病的目的。目前，CAR-T疗法的研究方向主要分为自体CAR-T和同种异体CAR-T两种。自体CAR-T由于是从患者自身采集的细胞原料，避免了许多问题，例如患者自身免疫系统的排斥反应、道德伦理问题等，同时多项研究中表明自体CAR-T细胞的有效性较高【3】。
目前我国已有两款自体CAR-T细胞治疗药物获批上市，在过去几年里，每年有数百名患者进行注射。但我国有庞大的患者基数，相对于此，最终接受昂贵的细胞治疗药物的只占极少数。如何在满足法规中自动化、封闭式生产要求的同时，把细胞治疗药物的生产成本降低，提高药物的可及性，成为当今CGT产业发展的难题。
赛科成SKC600摆床生物反应器专为细胞培养企业所研发，配合一次性细胞培养袋或片状载体袋进行使用，通过模拟波浪的摆动来实现封闭系统中的高效气液和物质交换。
SKC600配合赛科成自主开发的软件系统，可以通过控制平台，对培养过程中的pH、DO、重量等参数进行实时监控，并对培养过程中的摆动速度、摆动角度、温度、pH、DO、通气量、气体成分浓度等参数进行设置，满足生产企业实时监控、灵活调整、优化工艺参数的要求。SKC600还有独创的级联设计，可以关联反应过程中的参数，如重量和蠕动泵的运行、pH和二氧化碳浓度的增减，通过简洁、直观的逻辑实现自动化操作，减少人工干预，减少人为误差，长远降低劳动力成本。
应用SKC600摆床生物反应器，可以有效对CAR-T细胞进行扩增，在6-14天内收获到所需要的剂量。
以下是使用赛科成10L摆床生物反应器，配套一次性细胞培养袋，进行波浪式培养得到CAR-T细胞治疗药物的应用案例。
实 验 材 料
细胞类型：病毒修饰的CAR-T细胞，已激活
设 备：SKC600波浪式生物反应器，搭配10L托盘
一次性耗材：赛科成2L一次性截留膜细胞培养袋，带尾气冷凝袋及滤器加热器，有效防止出气口冷凝水堵塞；
公鲁尔口注射器（取样用）
储液袋（灌流时储存培养基）
其他一次性耗材（一次性手套，离心管等）
培 养 基： 商品化T细胞无血清培养基
实 验 操 作
激活后的细胞在Flask T225中培养至第5-7天，接种到悬浮细胞培养袋中，袋中已预平衡了一定量培养基，使最终接种时细胞密度达到5×105 cells/mL以上。在SKC600摆床生物反应器中培养，通过fed-batch逐渐增加培养基至培养体积1L，在细胞密度达到2×106 cells/mL时开启灌流。
参 数 设 定
参数 | 模式 | 设定值 |
角度 | 打开 | 灌流前6，灌流开启后从6逐渐增加至8 |
速度 | 打开 | 灌流前从6增加至8，灌流后从8逐渐增加至16 |
温度 | 打开 | 37℃ |
pH | 打开 | 7.1±0.1 |
DO | 打开 | 80 |
气体流量（压缩空气/二氧化碳两气体模式） | PH/DO模式 | 0.2L/min |
pH低于设定值，自动减少CO2浓度；pH高于设定值，自动补偿增加O2浓度。 | ||
DO低于设定值，自动增加进气中的压缩空气比例。 | ||
灌流速度 | Day2开启 | 1L/day，后续以0.5-1.5L/day递增 |
称重 | 灌流后打开 | 1L（即体积维持在1L） |
滤器加热 | 打开 | NA |
实 验 结 果
灌流培养5天后，细胞密度达到2×107 cells/mL以上，扩增了近100倍，活率上升至96%以上，满足细胞治疗药物单人份剂量的要求。进行了T细胞和非T细胞表型及比例、效力等一系列测试，均达到细胞治疗产品质量要求。
结 语
虽然当今细胞治疗行业发展面临多重挑战，但是在保险体制逐渐建立、患者支付能力上升，以及设备耗材国产化替代所带来的成本下降等多重推动力之下，未来细胞治疗产业必定会向着降本增效的方向发展，为更多患者带来治愈的希望。
参考文献：
[1] J. Joseph Melenhorst et al. Decade-long leukemia remissions with persistence of CD4+ CAR T-cells. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04390-6.
[2] Thakkar, A. , Igarashi, R. Y. , & Lee, D. A. . (2019). Automated closed-system large-scale expansion of clinical-grade natural killer cells - sciencedirect. Cytotherapy, 21( 5), S31-S32.
[3] https://www.nature.com/articles/s41571-021-00485-1
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