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赛科成SKC600摆床生物反应器，助力TCR-T的规模化生产

发布日期：2023.10.13

肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四代肿瘤治疗方法，它通过增强患者自身的免疫功能来消除肿瘤微小残留病灶，并明显抑制肿瘤细胞的增殖，有副作用小、复发率低的优点，因而成为近年来的研究热点。在一众肿瘤免疫治疗中，不得不提到过继性T细胞转移（ACT）。

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图1：四种成熟的ACT技术，分别是ETC，CAR-T，TCR-T和TIL

什么是TCR-T疗法？

T淋巴细胞的抗原识别受体（T cell receptor，简称TCR）属于免疫球蛋白超家族，其结构与抗体相似，包括α、β、γ、δ四种肽链，其中αβ型TCR的T细胞占总T细胞的绝大多数并且发挥着更加重要的作用。TCR的α链和β链是两种多肽的异源二聚体，每条链包括一个可变区和一个恒定区，另有跨膜区。每个可变区结构域包含三个互补决定区（CDR），可以识别呈递自主要组织相容性复合体（MHC）上的靶抗原肽。由于 TCR 本身不具有胞内信号组件，因此，TCR还需要一个助手才能完成信号的转导，而这助手便是具有胞内信号传递功能的CD3亚基。TCR与多个CD3亚基形成TCR-CD3 复合物，导致CD3亚基胞内区域中iTAM基序发生磷酸化，进而导致T细胞活化及效应器功能的启动。

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图2：TCR-T细胞结构示意图 ▏ Yating Liu et al.

TCR-T的全称是“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将肿瘤浸润淋巴细胞的TCR基序或该TCR的编码基因，通过病毒或其他载体导入入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。基因改造后的T细胞在体外经过激活及大量扩增，并制成药物制剂，可以回输至患者以实现肿瘤治疗的目的^[1]。

TCR-T与CAR-T的差异

TCR-T与CAR-T在结构上存在差异，具体见下表。

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表1：TCR-T与CAR-T结构的差异总结 ▏ Qijie Zhao et al.

TCR-T与CAR-T作用上也有所差异。CAR-T的激活依赖于“抗原-抗体”相互作用，其靶点大多局限于肿瘤细胞表面抗原。该技术对实体瘤疗效较差、毒性较大、副作用较强。故目前上市的CAR-T药物均针对血液肿瘤。而TCR-T通过抗原特异性TCR识别肽-MHC复合物，有效靶向肿瘤细胞膜表面的肽和胞内呈递的表位肽，拓宽肿瘤免疫治疗的靶点。此外，细胞因子风暴是CAR-T 技术在临床应用中的难以避免的头号风险，而TCR-T只介导少量细胞因子的释放，因此TCR-T细胞疗法有望大大降低细胞因子风暴的风险，也有望突破实体瘤的壁垒。

TCR-T疗法的临床现状

截止2023年8月6日，在ClinicalTrials上共有279项使用TCR-T疗法的研究正在进行中，其中大部分处于临床I期，另有85项研究已经完成。

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图3：TCR-T临床研究分布（截止至2023年8月6日，部分项目PhaseI/II有重叠） ▏ 数据来源：ClinicalTrials.

在这两百多项临床试验中，有23项是在中国开展的。

NCT Number	Study Status	Indication	Sponsor	Collaborators	Phases	Funder Type
KSH01-TCRT Solid Tumors
NCT05539833	RECRUITING	难治性实体瘤、复发性实体瘤	科士华		EARLY_PHASE1	INDUSTRY
Autologous HBV-specific T Cell Receptor Engineered T Cells (TCR-T) in Patients With HBV-related Advanced HCC
NCT05339321	RECRUITING	肝癌	北京协和医院		PHASE1	OTHER
CRTE7A2-01 TCR-T Cell for HPV-16 Positive Advanced Cervical, Anal, or Head and Neck Cancers
NCT05122221	RECRUITING	宫颈癌、肛门癌、头颈癌	可瑞生物		PHASE1	INDUSTRY
CMV-TCR-T Cells for Refractory CMV Infection After HSCT
NCT05089838	RECRUITING	异基因造血干细胞移植、巨细胞病毒感染	Xiao-Jun Huang		PHASE1	OTHER
NY-ESO-1 TCR （TAEST16001）for Patients With Advanced NSCLC
NCT03029273	UNKNOWN	复发性非小细胞肺癌	广州呼吸中心	香雪精准	PHASE1	OTHER
Phase II Study of TAEST16001 in Soft Tissue Sarcoma
NCT05549921	RECRUITING	软组织肉瘤	中山大学	香雪精准	PHASE2	OTHER
Autologous T-cells Transfected With mRNA Encoding HBV-TCR T Cell Therapy in Combination With NUC for Chronic Hepatitis B
NCT05905731	ACTIVE_NOT_RECRUITING	慢性乙型肝炎	北京302医院		PHASE1	OTHER
A Study of TCR-Redirected T Cell Infusion to Prevent Hepatocellular Carcinoma Recurrence Post Liver Transplantation
NCT02686372	COMPLETED	肝癌	来恩生物	中山大学附属第一医院/中山大学孙逸仙纪念医院	PHASE1	INDUSTRY
Clinical Safety and Preliminary Efficacy of MAGE-A4 TCR Gene-Modified T Cells to Treat Malignant Tumors
NCT01694472	UNKNOWN	恶性实体瘤	天津医科大学肿瘤研究所		PHASE1	OTHER
TCR-Redirected T Cell Treatment in Patients With Recurrent HBV-related Hepatocellular Carcinoma Post Liver Transplantation
NCT04677088	UNKNOWN	复发性肝癌	Xiaoshun He	来恩生物	PHASE1	OTHER
Circulating Tumor DNA and T Cell Repertoire Predict Radiotherapeutic Outcomes in NSCLC Patients With Brain Metastasis
NCT05737589	NOT_YET_RECRUITING	非小细胞肺癌，脑转移	Xiaorong Dong			OTHER
TAEST16001 in the Treatment of Soft Tissue Sarcoma
NCT04318964	ACTIVE_NOT_RECRUITING	软组织肉瘤	中山大学	香雪精准	PHASE1	OTHER
Treatment of Malignant Melanoma With GPA-TriMAR-T Cell Therapy
NCT03649529	UNKNOWN	恶性黑色素瘤	天锐生物	海南医科大学第二附属医院，海南省肿瘤医院	EARLY_PHASE1	INDUSTRY
CMV-TCR-T Cells for CMV Infection After Allogenic HSCT
NCT05140187	RECRUITING	同种异体造血干细胞移植后巨细胞病毒感染	中国人民解放军总医院		PHASE1	OTHER
NY-ESO-1 TCR-T Cells for NY-ESO-1 Positive Subjects With Advanced Solid Tumors
NCT05881525	RECRUITING	晚期实体瘤	天科雅生物	中国医学科学院肿瘤研究所和医院	PHASE1	INDUSTRY
TRAC Locus-inserted CD19-targeting STAR-T Cell Therapy in r/r B-NHL
NCT05631912	RECRUITING	B细胞非霍奇金淋巴瘤	中国人民解放军总医院		PHASE1\|PHASE2	OTHER
To Evaluate the Efficacy of NY-ESO-1-specific T Cell Receptor Affinity Enhancing Specific T Cell in Solid Tumors
NCT03159585	COMPLETED	实体瘤	珠江医院	香雪精准	PHASE1	OTHER
EBV Specific Cytokine Secreting TCR-T Cells in the Treatment of EBV-Positive Metastatic/Refractory Nasopharyngeal Carcinoma
NCT04509726	RECRUITING	鼻咽癌	重庆新桥医院	天科雅生物	PHASE1\|PHASE2	OTHER
TCR-Redirected T Cells Therapy in Patient With HBV Related HCC
NCT03899415	RECRUITING	肝癌	北京302医院	来恩生物	PHASE1	OTHER
KSX01-TCRT Injection Project in Solid Tumors
NCT05811975	RECRUITING	难治性实体瘤、复发性实体瘤	天科雅生物		EARLY_PHASE1	INDUSTRY
Clinical Study of TCR-like CAR-T Cell Targeted MSLN in the Treatment of Ovarian Cancer
NCT05963100	RECRUITING	卵巢癌	东南大学附属中大医院		PHASE1\|PHASE2	OTHER
HRYZ-T101 Injection for HPV18 Positive Solid Tumor
NCT05952947	NOT_YET_RECRUITING	宫颈癌\|头颈鳞状细胞癌\|阴道癌\|阴茎癌\|肛门癌\|外阴癌	源正细胞		PHASE1	INDUSTRY
TCR-T Cell Immunotherapy of Lung Cancer and Other Solid Tumors
NCT03778814	RECRUITING	非小细胞肺癌	广州医科大学第二附属医院	特赛免疫	PHASE1	OTHER

表2：中国开展的TCR-T临床试验 ▏数据来源：ClinicalTrials.

从全球来看，大多数 TCR T 试验用于治疗实体癌，其次是血液系统恶性肿瘤，以及同时针对实体和血液系统癌症的试验。一小部分 TCR T 试验用于治疗 HIV、CMV 或 EBV 感染。但是在中国进入临床阶段的23个TCR-T细胞治疗产品中，有8个是针对CMV/HPV/EBV/HBV等病毒的产品，接近1/3。

TCR-T的生产工艺流程

以肿瘤特异的TCR-T为例，第一步是采集患者的血液，从中分离出抗原特异性T细胞，并在体外进行基因工程化改造，以增强T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤效力。这些改造后的细胞在体外用特异性抗原肽或细胞因子（如IL-2, IL-15）的辅助下，在GMP级别的生产环境中进行扩增后，最终回输进患者体内，可以达到直接杀伤肿瘤，或激发机体免疫功能间接杀伤肿瘤的目的。TCR-T疗法的安全性和有效性已在临床试验中得到初步验证。

其生产工艺大致包括以下几个流程：

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图4：TCR-T工艺流程

赛科成SKC600摆床生物反应器，助力TCR-T的规模化生产

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● 波浪式反应器，通过模拟波浪的运动，来实现低剪切力下的高效液体混合及气液交换；

● 配合一次性细胞培养袋进行封闭系统式的培养，将细胞污染的风险降至最低；

● 通过控制平台对摆动速度、摆动角度、混合气体进气量、温度、pH、DO、O₂浓度、CO₂等参数进行控制，提供可控的培养环境，并可实现自动化控制；

● 可更换托盘（10L/20L/50L），便于工艺放大；

● 分级权限管理，生成符合监管要求的生产批记录。

用赛科成SKC600摆床生物反应器和2L截留膜细胞培养袋对TCR-T进行培养，培养体积为1L。11天后，即可以达到密度为1×10⁸cells/mL的细胞，细胞总数达1×10¹¹，满足单人份的剂量要求。

研发工艺稳定后，SKC600摆床生物反应器自带级联功能，支持全自动生产。

展望

目前免疫细胞治疗，面临着实体瘤壁垒、存续性、副作用等挑战。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势，同时由于具有免疫记忆功能，在人体内存留时间更长，随之而来的市场关注度也不断提升。

但T细胞相关的毒性问题和继发性/获得性耐药机制，如何安全地增加治疗性TCR的亲和力，如何在患者群体中鉴定共有的肿瘤特异性抗原和TCR，以及如何调节TCR的表达并实现最佳功能等，这些问题也亟待解决。相信随着技术的发展，TCR疗法也将越来越成熟。

参考文献：

1．Engineered TCR－T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine：Pros and Cons． Front Immunol． 2021；12：658753．

2． Evolution of CD8＋ T Cell Receptor（TCR） Engineered Therapies for the Treatment of Cancer． Cells． 2021 Sep；10（9）：2379．

3. Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.

4. Zhao, Q. , Jiang, Y. , Xiang, S. , Kaboli, P. J. , & Xiao, Z. . (2021). Engineered tcr-t cell immunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons. Frontiers in Immunology, 12, 658753.

5. Pan, Q., Weng, D., Liu, J., Han, Z., Ou, Y., Xu, B., ... & Zhang, X. (2023). Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗ 02: 01 patients with advanced soft tissue sarcoma. Cell Reports Medicine, 4(8).

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